错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定高(MSI-H)癌症存在于多种肿瘤类型中，包括最常见的结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌，dMMR/MSI-H癌症在早期疾病中更为常见，目前，局限性dMMR/MSI-H癌症被作为错配修复有效/微卫星稳定癌症来治疗，通常涉及手术、化疗或放疗，然而，化疗对dMMR/MSI-H癌症的效果可能不如错配修复有效的癌症，抗PD-1治疗已彻底改变了转移性dMMR/MSI-H癌症的治疗，但抗PD-1治疗在局限性dMMR/MSI-H癌症中的作用尚不完全明确，仅有一些临床试验显示在结直肠癌和胃肠道癌症中有前景，新辅助免疫治疗具有吸引力，因为完整的主要肿瘤可以提供抗原来源，激活和扩展针对肿瘤的特异性T细胞，该研究旨在调查新辅助帕博利珠单抗在35例局限性dMMR实体瘤患者中的安全性和有效性。

方法

该研究一项开放标签、单中心、II期临床试验，在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行，纳入标准包括18岁以上、根据RECIST 1.1标准具有可测量疾病，患者每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg，共8次，然后进行手术切除，另外，患者也可以选择不接受手术，而是继续接受帕博利珠单抗治疗16次，然后观察，主要终点为安全性和病理完全缓解率，次要终点包括最佳总体RECIST反应率、一年内未手术患者的器官保留率、所有患者的病理完全缓解率等。

研究结果

该研究共有35例患者入组，其中27例为结直肠癌，8例为非结直肠癌，在33例可评估患者中，总体最佳放射学反应率为82%，其中完全反应10例(30%)，部分反应17例(52%)，17例(49%)患者接受了手术，其中65%的患者达到病理完全缓解，10例患者选择不接受手术，继续接受1年帕博利珠单抗治疗，无疾病进展，另外8例未接受手术切除，接受了少于1年的帕博利珠单抗治疗，在研究期间和后续随访中，6例患者出现疾病进展，其中4例进行了挽救手术。

安全性

35例患者中报告了所有原因的不良事件，其中13例患者(37%)出现了1-2级治疗相关不良事件，2例患者(6%)报告了3级不良事件，没有4级不良事件报告，在数据截止时，2例患者(6%)死亡，均与治疗无关，17例手术患者中，3例(17%)出现了术后并发症，包括1例手术部位感染(3b级)、1例腹壁血肿(1级)和1例腹泻(2级)，研究期间和后续随访中，未发现新的安全性信号，总体而言，新辅助帕博利珠单抗治疗dMMR/MSI-H癌症的安全性良好，不良事件发生率较低。

结论

新辅助帕博利珠单抗治疗局限性dMMR/MSI-H癌症是安全的，并能获得高病理、放射学和内镜反应率，为器官保留策略提供了重要依据，在17例接受手术切除的患者中，65%达到了病理完全缓解，在18例选择不接受手术的患者中，大多数患者获得了持久的反应，表明dMMR/MSI-H局限性实体瘤的确定性非手术治疗具有前景，值得进一步探索，此外放射学反应率为82%，高于转移性dMMR/MSI-H癌症中抗PD-1治疗临床试验的反应率，这表明在早期dMMR/MSI-H癌症中，抗PD-1治疗可能比在IV期疾病中具有更大的临床活性，但是本研究样本量较小，代表单一机构经验，结果仍需要更大样本的前瞻性研究来验证。

原始出处

Kaysia Ludford et al., Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors. JCO 41, 2181-2190(2023).