背景：肺动脉高压（PAH）表现出表型异质性和对治疗的可变反应。代谢组在PAH的发病机制中起着重要作用，但以往的研究缺乏足够的力量来确认特定代谢物的作用。Mendelian randomization（MR）是一种用于评估暴露与结果之间因果关系的方法。

方法和结果：利用全基因组关联研究汇总统计数据，我们实施了MR分析，以测试575种代谢物的血清浓度与PAH之间潜在的因果关系。经过多重检验校正后，发现五种代谢物与PAH的风险存在因果关系。接下来，我们在一个独立的临床队列中，对449名PAH患者的血清中候选代谢物的浓度进行测量，以检查代谢物浓度是否与疾病严重程度的标志物相关。在我们的MR研究中，通过直接测量，我们发现了五个候选物质中的两个与PAH的临床严重程度相关，其中丝氨酸与PAH的临床严重程度呈负相关，而同柱草碱则呈正相关。最后，我们使用条件和正交方法探索了我们主导的代谢物背后的生物学。我们使用578例PAH病例和361,675例对照进行了全外显子测序数据的稀有变异负荷测试。多变量MR是MR的一种扩展，它使用一组工具单核苷酸多个曝露的测量; 多变量MR用于确定不同暴露的效应对单一结果的相互依赖关系。稀有变异分析表明，在丝氨酸饥饿条件下，激活转录因子4内的失活突变与PAH的较高风险相关。同柱草碱是一种异源代谢物，其结构与l-脯氨酸甜菜碱相关，后者以前已被联系到PAH中炎症和组织重塑的调节。我们的多变量MR分析表明，l-脯氨酸甜菜碱的效应实际上是通过同柱草碱间接介导的。

结论：我们的数据提供了在PAH背景下研究代谢组的方法，并提出了几个进一步评估和转化研究的候选物质。这些发现有助于更深入地理解PAH的病理生理机制，为未来的临床治疗提供了潜在的靶点和策略。

原始出处：

Alhathli E, Julian T, Girach ZUA, Thompson AAR, Rhodes C, Gräf S, Errington N, Wilkins MR, Lawrie A, Wang D, Cooper-Knock J. Mendelian Randomization Study With Clinical Follow-Up Links Metabolites to Risk and Severity of Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Mar 8:e032256. doi: 10.1161/JAHA.123.032256. Epub ahead of print. PMID: 38456412.