在过去的几十年里，自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在临床中有了较好的应用，特别是在血液系统恶性肿瘤方面。有多种CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。然而，自体CAR-T细胞疗法可能存在制造时间长、产品可变性强等特点，或限制了其在癌症治疗中的广泛应用。

克服这些障碍的途径之一是开发现货型过继细胞疗法。双阴性T（DNT）细胞是成熟T细胞的一种亚型。同种异体DNT细胞满足现货型过继细胞疗法的要求，具有多种优点，包括扩增的可扩展性、不依赖供体的抗癌活性、低温保存性、抗宿主抗移植物（HvG）排斥反应以及没有观察到存在肿瘤外毒性。临床前研究分析表明，与CD19-CAR-T细胞相比，CD19-CAR-DNT细胞具有更好的安全性和更低的移植物抗宿主病（GvHD）率。此外，该疗法具有与CD19-CAR-T细胞相当的靶向肿瘤杀伤能力。

发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine的一项研究，旨在评估一种新型现货型抗CD19 CAR工程同种异体双阴性T细胞（RJMty19）在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中的安全性和抗肿瘤活性。研究结果显示，CD19-CAR-DNT细胞疗法对于复发或难治性LBCL患者具有良好的安全性和抗肿瘤活性，其中，DL4（2×10⁷ CAR-DNT细胞/kg）队列中3例患者达到100%的客观缓解率（ORR）。论文指出，这是除2项临床前研究外，“第一个”评估CAR-DNT细胞安全性和有效性的临床试验。

截图来源：eClinicalMedicine

为了让大家更好地了解细胞疗法在过去两个月的研究进展，我们特别为您盘点了2024年1~2月、CAR-T细胞疗法相关高分（IF≥10）研究（涵盖临床研究、基础医学研究、综述、评论等，近50项），扫描下方二维码，还将同时获得由药明康德内容团队整理出品的《2023年度细胞基因疗法前沿进展白皮书》。 这项开放标签、单剂量、1期研究于2022年7月22日~2023年7月27日进行，纳入12例18岁~75岁、存在可测量病变、既往至少接受过2种免疫化疗、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0~1分的复发/难治性LBCL患者。在输注RJMty19之前，受试者分别在第5天、第4天和第3天每天接受一次淋巴细胞清除化疗，其中包括500 mg/m²静脉输注环磷酰胺和25 mg/m²静脉输注氟达拉滨。第0天，受试者接受指定剂量的RJMty19单次静脉输注。

剂量递增基于3+3剂量递增方案，包括4个队列：DL1（1×10⁶ CAR-DNT细胞/kg，3例）、DL2（3×10⁶ CAR-DNT细胞/kg，3例）、DL3（9×10⁶ CAR-DNT细胞/kg，3例）和DL4（2×10⁷ CAR-DNT细胞/kg，3例）。受试者在输注RJMty19后住院7-14天进行监测。中位随访时间为89天。

在纳入的这些患者中，有11例为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），有1例为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。

主要终点为剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）以及治疗相关不良事件（TRAE）发生率。

• 由于未观察到DLT，因此该研究未达到最大耐受剂量（MTD）。

• 4例（33%）患者在输注RJMty19后0~5天出现发热情况，不过均经退热或预防性抗生素治疗后消退。在4例发热的受试者中，有1例出现2级细胞因子释放综合征（CRS），伴有发烧、低血压和寒战，通过静脉输液后情况有所改善。此外，4例受试者中有3例出现1级CRS并仅伴有发烧。研究者没有在任何受试者中观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），唯一观察到的神经毒性是1例受试者在输注后2天出现头晕症状。虽然RJMty19源自同种异体健康供体，但未观察到严重不良反应（SAE）或GvHD迹象。

• 最常见的≥3级不良反应（AE）是血液学毒性，包括中性粒细胞减少（N=12，100%）、白细胞减少症（N=12，100%）、淋巴细胞减少症（N=10，83%）、血小板减少症（N=6，50%）、发热性中性粒细胞减少症（N=3，25%）和贫血（N=4，33%）。

次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和细胞药代动力学特征。

• 在所有患者（N=12）中，ORR为25%，完全缓解率（CRR）为8.3%。值得注意的是，研究者在DL4（2×10⁷ CAR-DNT细胞/kg，3例）队列中观察到剂量依赖性应答，3例患者达到100%的ORR，有1例（33%）实现了完全缓解，有2例实现了部分缓解。接受剂量水平为DL3（9×10⁶ CAR-DNT细胞/kg）的所有受试者均实现了疾病控制（N=3，100%）。而接受DL1和DL2治疗的受试者从治疗中获益较少（ORR：17％，N=1；DCR：33％，N=2）。

• 在中期分析时，中位缓解持续时间尚未达到。估计中位OS未达到（95% CI：93~NE）。7例受试者因原发疾病进展（n=5）和感染（n=2）死亡。

• 研究者在基线和随访期间的几个时间点评估了血清白细胞介素（IL）-2、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、IL-10、IL-6水平。研究分析显示，在缓解组和非缓解组中，IL-6（P=0.61）、IFN-γ（P=0.73）、TNF-α（P=0.99）水平无显著统计学意义。

• 研究者对CD19-CAR-DNT细胞扩增和CAR拷贝数进行了评估。CAR-DNT细胞的T_max在第3天到第7天之间，中位数为0.52个细胞/μL（IQR：0.15~936.39）。同样，CAR拷贝数的T_max发生在第3天和第7天之间，中位数为2339 copies/μg DNA（IQR：32~458856）。CAR-DNT细胞在体内以剂量依赖性方式扩增。

总的来说，这项研究结果表明，CD19-CAR-DNT细胞在LBCL患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。CD19-CAR-DNT细胞免疫疗法是治疗复发或难治性LBCL的一种有前景的新疗法。研究者表示有必要在更大的样本量研究中去进一步评估该疗法的疗效。

参考资料

[1] Xibin Xiao, et al., (2024). CD19-CAR-DNT cells (RJMty19) in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human study. eClinicalMedicine, DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102516