双抗的感染
双特异性抗体(BsAb)是复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的有效治疗手段，目前主要有靶向BCMA的teclistamab和elranatamab，以及靶向GPRC5D的talquetamab。尽管安全性良好，但感染事件在临床试验中发生率较高（所有级别46–76%，3-4级7–45%），而关于真实世界中流行病学、特征、危险因素和转归数据，目前仍缺乏。
欧洲临床微生物学与传染病学会的月刊《Clinical Microbiology and Infection》近日发表一项法国多中心回顾性研究，描述了229例MM患者中影响患者治疗的感染（包括需要住院治疗、需要特定治疗或调整BsAb）的发生率，包括其风险因素。
研究结果
患者特征
该研究回顾性纳入2020年12月至2023年2月期间，法国14个中心接受BsAb治疗的MM患者共229例，中位随访7个月（图1A）。
200例患者(87%)接受BCMA BsAb (teclistamab [n=153]或elranatamab [n=47])， 29例患者(13%)接受GPRC5D BsAb (talquetamab)。患者的主要基线特征见表1。至随访结束有74例(32%)患者死亡。
影响患者治疗的感染的特征
影响患者治疗的感染包括：需要住院、特定治疗或调整BsAb。根据CTCAE 5.0分级为：1级轻度或无症状感染（不需要干预但延迟 BsAb 给药）；2级中度感染（需要轻微、局部或无创干预）、3级重度或具有医学意义的感染（需要住院或有创干预）；4级危及生命的感染；导致死亡的5级感染。
在229例患者中，142例(62%)发生至少1次影响患者治疗的感染，从BsAb开始治疗的中位时间为49天，每例患者的中位感染数量为1.0。研究期间共发生234起影响患者治疗的感染(图1B和C)，其中165例(71%)为微生物学定义（microbiologically-defined，MDI）, 62例(26%)为临床定义（clinically-defined，CDI）, 7例(3%)为不明原因发热（fever of unknown focus ，FUF）。主要的感染部位为呼吸道(116/234，50%)，其次为播散性感染(52/234，22%)，主要通过菌血症(36/234，15%)(表2)。
133例(61%)感染发生于感染时丙种球蛋白<400mg/dL的患者中，50例(21%)发生于免疫球蛋白替代治疗的患者中。
131起(56%)感染事件需要住院治疗，中位住院时间为10天。30例(13%)患者需要入住ICU。共有20例(9%)死于感染。123例(53%)感染为≥3级(图1D、E和F)。所有4~5级或需要入住ICU的感染均涉及接受BCMA BsAb的患者。234起感染事件中有103起(44%)影响MM疗程，其中停药31例(13%)，延迟给药≥14d 70例(30%)，间隔或减量2例(1%)。
影响患者管理的首次感染的累积发生率和相关变量
整体患者中首次感染的累积发生率为70%(30日：22.8%，90日：43.1%，180日：55.5%)，接受BCMA BsAb治疗的患者中为73%(30日：23.7%，90日：45.9%，180日：59.3%)，GPRC5D BsAb治疗的患者为51%(30日：17.2%，90日：24.1%，180日：31%)(图2A和B)。
以首次感染前死亡为竞争风险事件的Fine和Gray模型进行的探索性单因素分析显示，使用糖皮质激素治疗CRS或ICANS与较高的首次感染风险相关(HR=2.13)，而GPRC5D BsAb和抗菌药物预防与较低的风险相关(HR=0.53和HR=0.65，图2C)。丙种球蛋白血症>400 mg/dL和免疫球蛋白替代治疗与较低风险无关(HR=1.05和HR=0.78)。在校正细菌预防、CRS/ICANS和BsAb类型后的事后多因素模型中，只有使用糖皮质激素治疗CRS/ICANS与较高的首次感染风险相关(HR=2.01)。
最后，仅针对≥3级感染，在Fine和Gray模型的单因素分析中，CRS/ICANS的糖皮质激素治疗与感染风险较高相关 (首次感染前死亡作为竞争风险事件，HR=2.02，p=001)，而GPRC5D BsAb (HR=0.54，p=0.02)和抗菌药物预防(HR=0.66，p=0.01)与较低的风险相关。在校正细菌预防、激素治疗CRS/ICANS和BsAb类型的多因素模型中，仅糖皮质激素治疗CRS/ICANS与≥3级感染的风险增加相关(HR=1.88，p=0.006)。
总结
这项大规模真实世界多中心研究发现，影响患者管理的首次感染的整体累积发生率为70%。在记录的234起感染事件中，53%为≥3级，44%导致MM的血液学治疗调整，9%导致死亡。GPRC5D BsAb的感染率(51%)低于抗BCMA BsAb (73%)。只有CRS/ICANS患者使用糖皮质激素与影响患者管理的首次感染的发生独立相关。
总的来说，BsAb与频繁感染相关，影响患者的治疗管理。实施旨在降低BsAb治疗的MM患者感染风险的预防措施至关重要，特别是在接受糖皮质激素治疗的CRS/ICANS患者中，建议在CRS或ICANS治疗中合理使用糖皮质激素。
参考文献
Jourdes A, Cellerin E, Touzeau C, Harel S, Denis B, Escure G, Faure E, Jamard S, Danion F, Sonntag C, Ader F, Karlin L, Soueges S, Cazelles C, de La Porte des Vaux C, Frenzel L, Lanternier F, Brousse X, Cazaubiel T, Berger P, Collignon A, Blot M, Pieragostini A, Charles M, Chaleteix C, Redor A, Roland V, Cartau T, Macro M, Chalopin T, Vallet N, Perrot A, Martin-Blondel G, for the G2I and the IFM networks, Characteristics and incidence of infections in patients with multiple myeloma treated by bispecific antibodies: a national retrospective study on the behalf of G2I and IFM, Clinical Microbiology and Infection, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2024.02.023.