评估抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-Dxd，Enhertu）和datopotamab deruxtecan（Dato-Dxd）的数据令研究人员十分兴奋。其中，FDA于 2024 年 2 月授予Dato-Dxd生物制剂许可申请（BLA），用于治疗既往接受过系统性治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Benjamin Philip Levy医学博士表示：“这些ADC在携带基因变异的患者中效果良好，不仅是T-DXd有着良好表现，Dato-DXd亦是如此。我们都亲眼目睹了我们认为不会发生的疗效。尽管这令人鼓舞，但仍要保持警惕，需要识别正确的突变，进行正确的检测，在疾病进展时给予对应的药物，并监测间质性肺病（ILD）等毒性——这点至关重要。这将改善患者的治疗过程，提高生活质量。我们将再次推动非小细胞肺癌这一领域的发展，不再只是免疫疗法或靶向疗法，还将包括ADC。”
在采访期间，Levy博士详细介绍了这些ADC如何改变NSCLC治疗模式，并强调了在脑转移患者、鳞状细胞癌患者与非鳞状细胞癌患者中观察到的疗效。Levy还表示，临床医生需要监测的主要不良反应（AE）包括Dato-DXd引起的口炎，以及T-Dxd引起的ILD——这不仅会出现在T-DXd治疗中，也会出现在所有ADC中。
1.ADC在HER2突变NSCLC中“掀起波澜”
Levi表示：“回顾过往，我们在肺癌HER2突变靶向药物方面做得并不好。尽管我们已经有了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或单克隆抗体，但当我们将它们用于单药治疗或与化疗联合使用时，它们的效果并不优异。幸运的是，T-DXd问世了。”
2 期DESTINY-Lung01（NCT03505710）试验的数据显示，接受 6.4 mg/kg剂量T-DXd治疗（n=49）的HER2过表达患者的客观缓解率（ORR）为 26.5%（95%CI，15.0%-41.1%）；当按照HER2免疫组化（IHC）表达水平进行分层时，IHC为 3+ 的患者（n=10）的ORR为 20.0%（95%CI，2.5%-55.6%），而IHC为 2+ 的患者（n=39）ORR为 28.2%（95%CI, 15.0%-44.9%）。当患者接受 5.4 mg/kg剂量T-DXd治疗时（n=41），确认的ORR（cORR）为 34.1%（95%CI，20.1%-50.6%），并且IHC 3+（n=17）和 2+（n=24）患者的结果各不相同，ORR分别为 52.9%（95%CI，27.8%-77.0%）和 20.8%（95%CI，7.1%-42.2%）。
▲DESTINY-Lung01研究的缓解率
Levy解释道：“我们从DESTINY-Lung01中了解到，HER2过表达似乎并不能像HER2突变那样预测治疗反应。此外，我们还需要知道HER2变异有多种形式：HER2过表达是肺癌IHC中最常见的；还有HER2扩增，可以通过荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）来鉴定；第三个则是HER2 20号外显子插入突变，需要注意的是，目前HER2 20号外显子插入突变可用于预测ADC T-DXd的疗效——我们需要在提供ADC治疗时需要确保患者携带该变异。目前T-Dxd尚未获批用于HER2过表达或HER2扩增，但特别批准用于HER2 20号外显子插入。”
当对DESTINY-Lung01研究中HER2突变患者（n=91）的数据进行评估时（其中大多数携带HER2 20号外显子插入[86%]），接受 6.4 mg/kg剂量T-DXd治疗的患者的cORR为 55%（95%CI，44%-65%），中位缓解持续时间（DOR）为 9.3 个月（95% CI，5.7-14.7）。
Levy表示：“这改变了我们的治疗格局。这项研究面临的挑战是，虽然它带来了我们在HER2突变肺癌中见过的最高缓解率，但不幸的是，6.4 mg/kg剂量有很高的ILD发生率——26% 的患者在治疗期间患有ILD。这可能导致了更重要的 2 期DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究。我们从DESTINY-Lung02了解到，T-DXd的标准剂量是 5.4 mg/kg，而不是 6.4 mg/kg。目前德曲妥珠单抗已经获批，并且正在临床中应用。”
▲FDA加速批准德曲妥珠单抗用于HER2突变非小细胞肺癌
2.德曲妥珠单抗席卷HER2突变肺癌领域
作为首个FDA批准用于肺癌治疗、以及首个获批用于HER2突变NSCLC的药物，研究人员正在确定德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2突变患者序贯治疗中的最佳位置。
“目前，携带这种突变的患者应首先接受化疗。德曲妥珠单抗已获批用于二线治疗，因此患者首先会接受化疗，一旦出现疾病进展，二线治疗可以给予 5.4 mg/kg剂量的德曲妥珠单抗。我们将有其它研究评估T-DXd与一线化疗的差异，因为我们所有人都认为这种药物应该应用于一线治疗。需要注意的是，目前这种药物用于治疗携带HER2突变、且接受过化疗的患者，而不是用于HER2过表达或HER2扩增患者。”
Levy强调了基因检测的重要性，指出HER2突变的检出是关键。HER2失调被描述为发生在NSCLC中的HER2基因突变（1%-4%）、HER2基因扩增（2%-5%）和HER2蛋白过表达（2%-30%）。然而，正如先前解释的那样，研究已发现这三种HER2失调类型，且应被视为NSCLC的 3 种不同亚型。
Levy指出，疾病晚期阶段和疾病早期阶段的分子检测至关重要，因为辅助靶向治疗已经获批。除了液体活检外，还强调晚期NSCLC患者必须完成组织活检，仅通过单基因panel是不够的，应进行基于RNA和DNA的检测，临床医生应确认他们所进行的检测是正确的。Levy表示，无论是通过细针穿刺（FNA）还是粗针穿刺活检（CNB），均应确保收集到足够的样本，这也是需要优先考虑的事情。
“我们从有关液体活检的文献中了解到：①组织和血液一致率较高——如果血液中检出了变异，组织中通常也会检出，因为DNA是相同的。②如果血液检测结果呈阳性，则无需等待组织结果，可根据血浆中发现的变异继续进行治疗。③血浆阴性结果并不能说明什么，因为即使你的血浆中没有任何检出，仍可能在组织中检出。二者是互补的。”
3.独一无二的靶向TROP2 ADC
Dato-DXd已成为另一种前景无限的肺癌ADC：作为靶向TROP2的药物，它是首个在既往接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中与多西他赛比较的ADC，且无进展生存期（PFS）显著改善。3 期TROPION-Lung01（NCT04656652）研究数据显示，接受Dato-DXd治疗的患者（n=299）的中位PFS为 4.4 个月（95%CI，4.2-5.6），而接受多西他赛治疗的患者（n=305）的中位PFS为 3.7 个月（95%CI，2.9-4.2）（HR，0.75；95%CI，0.62-0.91；P=.004）。ORR分别为26.4%（95%CI，21.5%-31.8%）和 12.8%（95% CI，9.3%-17.1%）。
Levy表示：“I期TROPION-PanTumor01研究（NCT03401385）公布的经过多线治疗患者的缓解率令人鼓舞，但需要警惕口炎。我们把视线转到TROPION-Lung01研究上——Dato-Dxd能打败多西他赛吗？从TROPION-PanTumor01研究中观察到的Dato0-Dxd单药ORR为 26%，并且具有持久性。从该I期研究中确认的剂量为 6 mg/kg。鉴于多西他赛仍然是标准治疗，Dato-Dxd需要做得更好，因此在二线环境中比较Dato-DXd与多西他赛非常有意义。”
除了TROPION-PanTumor01和TROPION-Lung01外，还启动了 1 期TROPION-Lung02（NCT04526691）和 2 期TROPION-Lung05（NCT04484142）研究，以进一步评估Dato-DXd。此外，该药物还在TROPION-Lung05研究中作为单药疗法进行研究，并在TROPION-Lung02研究中探讨了Dato-Dxd+免疫疗法±含铂化疗。
Levy表示：“这些药物在二线治疗中均具有活性，期待获批后会发生什么。尽管尚未获批，但我们已经开始将它们用于一线治疗，看看它们是否可以取代含铂化疗。我们必须看看后续会发生什么改变，以及这些TROP2 ADC如何在患者中发挥作用，因为目前还没有合适的生物标志物。根据TROPION-PanTumor01和TROPION-Lung01的数据，TROP2过表达预测治疗反应的能力似乎并不显著。就目前情况而言，尚无Dato-DXd的生物标志物，这可能是一种通用的治疗方法。从这些研究来看，TROP2表达似乎并不能预测疗效。”
4.进一步细分组织学亚型：TROPION-Lung01
尽管在TROPION-Lung01研究意向治疗（ITT）人群中观察到Dato-DXd有优于多西他赛的获益，但PFS获益主要来源于非鳞癌患者。在携带或未携带可干预基因变异的非鳞癌患者中，接受Dato-DXd治疗的（n=229）的中位PFS为 5.6 个月（95%CI，4.4-7.0），接受多西他赛治疗的（n=232）中位PFS为 3.7 个月（95%CI，2.9-4.2）（HR，0.63；95% CI，0.51-0.78）。
▲TROPION-Lung01研究中基于组织学分类的缓解率
在鳞癌患者中，接受Dato-DXd治疗的患者（n=70）的中位PFS为 2.8 个月（95% CI, 1.9-4.0），而接受多西他赛治疗患者（n=73）的中位PFS为 3.9 个月（95% CI, 2.8-4.5）（HR，1.38；95% CI，0.94-2.02）。此外，对于没有可干预基因变异和非鳞癌的患者，观察到Dato-DXd获益优于多西他赛。
Levy表示：“当我们专门观察患有鳞状细胞癌的患者时，似乎没有任何获益。实际上，如果观察Kaplan-Meier曲线，接受多西他赛治疗的患者似乎比接受Dato-DXd治疗的患者效果更好。这对我们来说是一个新的信号和发现。当我们分析ITT人群的OS时，HR为 0.90。而且，当按组织学细分HR时，似乎获益仅限于患有非鳞癌的患者，而不是鳞癌患者。为了理解这一点，还有很多工作需要完成。”
Levy表示：“目前获批的二线药物是多西他赛，但效果还不够好，我们需要更好的药物，并为此付出了很多努力。从这些数据来看，如果有更成熟的数据，特别是在非鳞状细胞癌患者群体中显示出OS获益，那么Dato-Dxd将毫无疑问地获批。如果非鳞状细胞患者的OS以及获益和PFS出现阳性趋势，我认为它仍会获得批准，接下来就让我们拭目以待。”
5.寻找能跨越血脑屏障的药物
参加 3 期TROPION-Breast01试验（NCT05104866）以及DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验的脑转移患者在接受Dato-DXd或T-DXd治疗时取得获益。在TROPION-Breast01中，既往接受过治疗、激素受体（HR）阳性/HER2阴性且无法手术或转移性乳腺癌的患者在接受Dato-DXd（n=35）治疗时，与化疗（n=23）相比取得了获益：中位PFS分别为 5.6 个月（95%CI，3.0-8.1）和 4.4 个月（95%CI，1.4-5.7）（HR，0.73；95% CI，0.39-1.42）。
在DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02的汇总分析中，接受 5.4 mg/kg剂量T-DXd且既往接受过治疗的患者（n=8）颅内cORR（IC-cORR）为 50.0%（95%CI，15.7%-84.3%）；而未接受过治疗的患者（n=6），IC-cORR也为 50.0%（95% CI，11.8%-88.2%）。在接受 6.4 mg/kg剂量T-DXd的患者中，既往接受过治疗的患者（n=14）的IC-cORR为 21.4%（95%CI，4.7%-50.8%），而未接受过治疗的患者（n=16）则为 37.5%（95%CI，15.2%-64.6%）。
关于来自DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02的NSCLC患者群体，Levy表示：“也许这些数据可以通过真正靶向治疗（如TKI）这一‘棱镜’来进行观察，不必让患者接受放疗；也可以直接给药，相信药物会穿过血脑屏障。这些数据十分特别，但我们需要更多的数据——因为这些患者数量很少，但值得期待。
6.安全性和有效性的平衡
Levy表示，虽然ILD仍是T-DXd的常见AE，但口炎是Dato-DXd值得关注的AE。在讨论TROPION-Lung01时，他解释说：“Dato-DXd组中有超过一半的患者患有口炎。其中大多数是 1 级和 2 级 AE，但我们仍需要注意这一点，以及如何治疗、减轻和积极预防。如果这种药物获得批准，我们应该有很多方法可以做到这一点——类固醇漱口水可能对患者有效，输液时使用冰片也有可能奏效。我们已经完成了自己的工作：尝试了解如何减轻这些毒性，而且毒性减轻可实现、毒副作用可控制。在参与了Dato-DXd的多次试验后，从口炎角度来看，我已经能够让患者症状表现得非常好。”
▲ADC和对照药物的典型AE
在TROPION-Lung01中，Dato-DXd组中有 47% 的患者观察到任何级别的口炎，而多西他赛组中这一比例为 16%。3 级口炎的发生率分别为 6% 和 1%。此外，Dato-DXd组中 25% 的患者发生 3 级或以上治疗相关AE（TRAE），而多西他赛组中这一比例为 41%；两组分别有 3 名和 2 名患者因TRAE死亡。TRAE还与剂量减少（20% vs 29%）、剂量延迟（17% vs 11%）和停药（8% vs 12%）相关。
Levy表示：“回头审视剂量减少、剂量延迟和剂量中断非常重要。多西他赛组中存在更多的剂量减少和剂量中断。与直觉相反，Dato-DXd组有更多的剂量延迟。最重要的是，多西他赛的耐受性似乎不如Dato-DXd，这一点很重要，需要注意。但这次试验也让我们对需要注意的不良事件有了一个很好的了解。”
此外，另一个通常伴随ADC治疗且需要注意的AE是T-DXd治疗期间发生的ILD。在DESTINY-Lung01中，接受 6.4 mg/kg剂量的患者中有 20.4% 发生任何级别的药物相关ILD，其中 6.1% 的患者出现 5 级事件。5.4 mg/kg剂量组的发生率较低，分别为 4.9% 和 2.4%。
Levy表示：“我们在使用这些ADC时需要保持警惕，应进行ILD的监测。我们发现在使用其它ADC时（如靶向TROP2的ADC），也会存在ILD。当诊断这些患者时，请注意一点：您需要对患者进行筛查，并与他们沟通一些可能提示ILD的症状。如果无法确认，可以进行多学科诊疗。如果患者出现ILD，不要认为只需暂停治疗并开始使用类固醇即可，对于ADC导致的 1 级ILD，原则上需要停止ADC治疗。但我们不一定会因 1 级ILD而停止免疫治疗，因此这一点很重要。如今，我们正在目睹所有肺癌患者的治疗模式发生巨大转变——靶向治疗和免疫疗法一直是这一领域的前沿和中心内容，现如今ADC也将’粉墨登场‘。”
参考文献：
Tackling All Questions ADC: How These Agents Are Joining a Treatment Revolution in NSCLC.https://www.onclive.com/view/tackling-all-questions-adc-how-these-agents-are-joining-a-treatment-revolution-in-nsclc
