英美联合开展的一项小样本随机、双盲、安慰剂对照 II 期临床试验发现：1 月龄后开始使用缬更昔洛韦治疗，不能改善先天性巨细胞病毒感染相关感音神经性耳聋儿童的听力结果。这是最终结论吗？

巨细胞病毒（CMV）是新生儿先天性感染的最常见病原体，感音神经性耳聋是先天性CMV感染最常见的后遗症，目前主要的治疗方法为外科手术治疗和抗病毒药物治疗。对于有症状的先天性CMV感染患儿，出生后1个月内口服缬更昔洛韦治疗6周是标准方案，至少可改善2岁时患儿的听力发育结局。这项研究探索了在患儿出生1个月后开始应用缬更昔洛韦治疗能否有利于患儿的听力结局。

方法概述

美国和英国共21家中心联合开展了这项随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验，纳入1月-3岁（4岁生日前）证实先天性感染CMV的婴幼儿，入组前12个月内单耳或双耳出现SNHL（≥21 dB）。如果患儿双耳有严重的SNHL（>90 dB），既往接受过针对CMV感染的抗病毒治疗，或有其他SNHL病因，则排除在外。受试者随机分组，分别接受缬更昔洛韦口服（16 mg/kg，每日2次）或安慰剂治疗，共6周。

主要终点是6个月时总听力相比基线“改善”或“无变化”（对比“恶化”）。次要终点包括总听力“改善”、最好听力的变化以及血液、唾液和尿液中CMV病毒载量减少等。

主要发现

最终35例患儿参与了试验，治疗组17人，安慰剂组18人。入组时的平均年龄为17.8±15.8个月（治疗组）和19.5±13.1个月（安慰剂组）。

在治疗组受试者的26只患耳中，有20只（76.9%）患耳的听力没有恶化，安慰剂组受试者的28只患耳中有27只（96.4%）耳朵听力没有恶化，OR值为7.22（95%CI：0.76-68.94，P=0.09），表明6周的治疗无获益。

其他听力检测指标，如总听力改善、最好听力变化等，组间比较差异也没有统计学意义。缬更昔洛韦组患儿唾液和尿液病毒载量显著下降，但与听力结果的变化无关。

结论和启示：

这项随机对照试验的结果显示，婴儿1月龄后开始抗病毒治疗并不能改善先天性CMV感染相关感音神经性耳聋患儿的听力结果。

但类似的其他研究得出了不同的结果，例如荷兰开展的前瞻性、开放标签、非随机试验（CONCERT研究），患儿在出生后12周（3个月）内进行6周的缬更昔洛韦抗病毒治疗，可防止18-22月龄时听力的进一步恶化。日本一项多中心、单臂、开放标签临床试验提示，在新生儿期或在1~2月龄应用缬更昔洛韦治疗6个月，疗效相同。

对本研究的结果，研究者提出了几种可能解释：抗病毒治疗的获益可能存在“治疗窗”；试验样本量太小，检测效力不足；受试人群异质性较强；疗程和评估的时间偏短等。

综合其他研究结果，研究者认为，先天性CMV感染相关感音神经性耳聋抗病毒治疗的“治疗窗”或许可以扩展到婴儿出生后3个月内（即＜13周龄），并且该方案可以更放心地用于小婴儿。

参考文献：

1. Kimberlin DW, Aban I, Peri K, et al, for the Collaborative Antiviral Study Group (CASG) Oral Valganciclovir Initiated beyond One Month of Age as Treatment of Sensorineural Hearing Loss Caused by Congenital Cytomegalovirus Infection: A Randomized Clinical Trial, The Journal of Pediatrics (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2024.113934.

2. Morioka I, Kakei Y, Omori T, Nozu K, Fujioka K, Takahashi N, Yoshikawa T, Moriuchi H, Ito Y, Oka A; Japanese Congenital Cytomegalovirus Study Group. Oral Valganciclovir Therapy in Infants Aged ≤2 Months with Congenital Cytomegalovirus Disease: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label Clinical Trial in Japan. J Clin Med. 2022 Jun 21;11(13):3582. doi: 10.3390/jcm11133582. PMID: 35806868; PMCID: PMC9267258.

3. Chun PK, Schornagel F, Soede W, Van Zwet E, Kroes A, Oudesluys-Murphy AM, et al. Valganciclovir for congenital cytomegalovirus infection in infants with isolated hearing loss (CONCERT): A nationwide non-randomized, controlled, phase 3 trial. ECCMID (2023).