EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约30%在诊断初期就存在脑转移，3年内脑转移风险可能增加到50%，严重影响患者预后和生存质量，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼和厄洛替尼，虽然相比化疗对脑转移有一定的疗效优势，但颅内进展时间通常不超过10个月，这可能与它们有限的血脑屏障穿透能力有关，拉泽替尼是一种第三代EGFR-TKI，具有高选择性靶向EGFR突变，同时脑穿透能力更强，因此在治疗EGFR突变NSCLC患者脑转移方面具有潜力，在LASER201研究中，拉泽替尼在脑转移患者中显示出良好的疗效。该研究报道了LASER301的研究结果，LASER301研究是一项全球多中心、随机对照的III期临床研究，旨在比较拉泽替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。

方法

该研究纳入了393名未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括283名在基线脑扫描中显示脑转移的患者，患者被随机分为拉泽替尼组（240 mg/d）和吉非替尼组（250 mg/d），患者需至少18岁，经组织活检确认存在EGFR突变，且为初次接受治疗，同时基线脑转移需无症状或稳定，患有脑膜转移、症状性脑转移或脑转移不稳定者被排除。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS），次要终点包括颅内客观缓解率、颅内疾病控制率和颅内响应持续时间。

研究结果

拉泽替尼组的中位颅内无进展生存期为28.2个月，显著长于吉非替尼组的8.4个月（HR 0.42, 95% CI 0.2-0.89, p=0.02），拉泽替尼组的颅内客观缓解率为94%，高于吉非替尼组的73%，但差异未达到统计学意义（p=0.124），拉泽替尼组的颅内响应持续时间未达到中位数，而吉非替尼组的中位颅内响应持续时间为6.3个月。

安全性

两组的总不良事件发生率相似，分别为98%和98%，严重不良事件的发生率在两组中相近，分别为33%和27%，相关性严重不良事件发生率在两组中相同，均为7%，导致死亡的不良事件发生率在两组中相近，分别为7%和5%，其中拉泽替尼组1例与治疗相关（间质性肺病），不良事件导致治疗中断、减量或停药的发生率在两组中相似，分别为44%、18%、13%和39%、7%、10%，其中拉泽替尼组最常见不良事件为感觉异常、瘙痒、皮疹、贫血，吉非替尼组最常见不良事件为皮疹、腹泻、丙氨酸转氨酶升高，拉泽替尼组的肝毒性发生率低于吉非替尼组，两组的间质性肺病和QTc间期延长发生率较低且相似，总的来说，两组的安全性相似，拉泽替尼未发现新的安全性信号。

结论

拉泽替尼相比吉非替尼可显著延长有脑转移的EGFR突变晚期NSCLC患者的颅内无进展生存期，并获得更持久的颅内缓解，拉泽替尼的安全性良好，耐受性可接受，与吉非替尼相当，吉非替尼对曾接受脑放疗和未接受脑放疗的患者均有颅内疗效，尽管拉泽替尼的颅内客观缓解率高于吉非替尼，但差异未达到统计学意义，该研究样本量较小，且仅与吉非替尼进行了比较，未与其他第一代或第二代EGFR-TKIs以及已批准的第三代EGFR-TKIs进行比较，因此，这些结果仍需在更大样本量的研究中进一步验证。

 

原始出处

Soo RA, et al. 2023. Central Nervous System Outcomes of Lazertinib Versus Gefitinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A LASER301 Subset Analysis. Journal of Thoracic Oncology 18:1756-1766.