背景：2型糖尿病(T2D)是认知功能障碍的危险因素，如痴呆、轻度认知障碍和认知能力下降。一些研究表明多达60%的T2D患者存在认知功能障碍。认知功能障碍会导致T2D患者的生活质量下降。糖尿病患者认知障碍缺乏有效的治疗方法，因此需要寻找有效的药物。

以往的研究发现二肽基肽酶-4抑制剂(DPP4)活性升高与老年T2D患者轻度认知障碍(MCI)独立相关。DPP-4是一种肠道胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)降解酶，可阻断DPP-4减少GLP-1的降解，使用时可延长其GLP-1的作用，导致胰岛素活性，从而降低血糖。此外，GLP-1被认为是一种神经营养因子，可能通过长期增强来防止神经退行性变，促进突触生长，促进突触形成，其方式类似于神经生长因子。DPP4抑制剂能有效阻止胰高血糖素样肽-1和胃抑制肽(GIP)的降解。因此，这些肠道胰岛素的半衰期延长了神经元的寿命。其机制包括mTOR通路的激活和tau蛋白的过度磷酸化，从而抑制肝脏糖异生，降低胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，抑制炎症。

在丹麦的一项现实研究中发现，与磺脲类药物相比，DPP4抑制剂表现出更好的认知结果。另一项回顾性研究结果也表明，与二甲双胍相比，DPP4抑制剂对认知障碍具有保护作用。这些研究似乎都是关于DPP4抑制剂的有益作用。然而，其他研究表明，DPP4抑制剂可能与T2D患者认知功能障碍风险增加有关。

目的：我们采用荟萃分析来确定DPP4抑制剂与2型糖尿病患者认知功能障碍之间的关系。

方法：我们系统检索了PubMed、CNKI和Cochrane Library于2022年建库时的数据库，制定了纳入标准和筛选策略，以确定具有更精确相关性的研究。

结果：我们纳入了10项研究，共有5583名参与者。数据显示，DPP4抑制剂可显著降低2型糖尿病患者认知功能障碍的发生率(SMD: 0.99;95% ci[0.59, 1.38])。此外，2型糖尿病患者的认知功能障碍与空腹血糖、餐后2小时血糖和糖化血红蛋白呈线性相关。DPP4抑制剂降低空腹血糖(FPG) (SMD: 0.52;95% CI[−0.68，−0.37])，餐后2小时血糖(2hPPG) (SMD: 0.82;95% CI，[−1.2，−0.43])和HbA1c (SMD: 0.34;95% ci[−0.48，−0.21])。所有数据均有统计学意义(P < 0.0001)。

图1 偏差风险评估。如图所示，从六个维度评估了偏向的风险。低偏差风险用绿色表示，不清楚的偏差风险用黄色表示，高偏差风险用红色表示

图2 DPP4抑制剂对认知障碍影响的荟萃分析。在9个试验中显示糖尿病治疗或未治疗的MMSE变异的森林地图(n=5388)。黑色方块表示平均差值，穿过黑色方块的水平线表示95%的可信区间，绿色方块表示使用随机影响对冲模型显示的集合效应大小。

图3 DPP4抑制剂对空腹血糖影响的荟萃分析。在8个试验(n=740)中，森林图显示了糖尿病治疗或未治疗的糖尿病患者空腹血糖变化的差异。黑色方块表示平均差异，通过黑色方块的水平线表示95%的CI，绿色方块表示使用FXED-EFECT HEDGES模型显示的集合效果大小。

图4 DPP4抑制剂对糖化血红蛋白影响的荟萃分析。在9个试验中，用DPP4i治疗或不用DPP4i治疗的糖尿病患者糖化血红蛋白变化差异的森林图(n=875)。黑色方块表示平均差异，通过黑色方块的水平线表示95%的CI，绿色方块表示使用FXED-EFECT HEDGES模型显示的集合效果大小。

图5 DPP4i对餐后2小时血糖影响的荟萃分析。FVE试验中DPP4i治疗或未治疗的糖尿病患者餐后2小时血糖变化差异的森林图(n=542)。黑色方块表示平均差异，通过黑色方块的水平线表示95%的CI，绿色方块表示使用FXED-EFECT HEDGES模型显示的集合效果大小。

结论：DPP4抑制剂可显著改善2型糖尿病患者的认知功能障碍，降低空腹血糖、餐后2小时血糖和糖化血红蛋白。亚组分析显示，60 ~ 70岁患者在0 ~ 180天治疗效果较好。该试验注册号为CRD42023399473。

原始出处：

Yuan Y,  Zhang Y,  Lei M,Effects of DPP4 Inhibitors as Neuroprotective Drug on Cognitive Impairment in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis and Systematic Review.Int J Endocrinol 2024;2024