KRAS G12C突变在约4%的结直肠癌患者中发生，与预后较差相关，Divarasib是一种口服生物可利用的KRAS G12C共价抑制剂，可以抑制其致癌信号传导，在400mg剂量下，Divarasib单药治疗对KRAS G12C阳性结直肠癌显示出适度的活性，EGFR是RAS-MAPK信号传导的主要上游激活因子，被认为是对KRAS G12C抑制剂耐药的关键机制，其他KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合使用在结直肠癌患者中显示出更高的响应率，支持同时抑制KRAS和EGFR可能增强抗肿瘤活性的假设，该研究旨在评估Divarasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C阳性结直肠癌患者中的安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学特征。

方法

该研究是一项多中心、开放标签的剂量递增和扩展试验，试验共入组了29例KRAS G12C突变阳性的转移性结直肠癌患者，患者接受口服Divarasib 200mg或400mg每天一次，以及静脉注射西妥昔单抗(首剂400mg/m2，后续每周250mg/m2)治疗，每21天为一个治疗周期，主要终点是评估Divarasib联合西妥昔单抗的安全性，次要终点包括初步抗肿瘤活性的评估，药代动力学特征的描述，以及生物标志物分析等。

研究结果

该联合治疗的安全性良好，不良事件主要为1-2级的消化道反应和皮疹，与单药Divarasib和西妥昔单抗的安全性特征一致，未出现剂量限制性毒性，在24例KRAS G12C抑制剂初治患者中，客观缓解率(ORR)为62.5%，中位缓解期6.9个月，中位无进展生存期8.1个月，在5例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，ORR为60%，Divarasib的药代动力学特征与单药一致，响应患者中KRAS G12C突变丰度降低，疾病进展患者存在与耐药相关的基因组改变。

结论

Divarasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变阳性结直肠癌患者中表现出可管理的安全性特征，不良事件主要包括低级的消化道反应和皮疹，与单药Divarasib和西妥昔单抗的安全性特征一致，在KRAS G12C抑制剂初治患者中，Divarasib联合西妥昔单抗显示出较高的客观缓解率(62.5%)和中位无进展生存期(8.1个月)，支持了这一联合治疗方案在临床应用中的潜力，ctDNA检测显示，响应患者KRAS G12C突变丰度降低；疾病进展患者存在KRAS或MAPK等途径的获得性基因组改变，可能与耐药相关，Divarasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变阳性结直肠癌患者中展现出可管理的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性，支持进一步研究。

 

原始出处

Desai, J., Alonso, G., Kim, S.H. et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med 30, 271–278 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02696-8.