一、病例资料
一名50岁的女性患者，2023年3月因“阴道不规则出血2月”就诊于我院妇科门诊。
患者16岁月经来潮，平素月经规律，5 d/24 d，量中，痛经（-）。患者30岁结婚，生育1子。
2019年2月患者因“经量增多伴经期延长半年”就诊于我院妇科门诊，妇科超声提示宫腔内异常回声（8.9 mm×5.5 mm高回声区，可见星点状血流信号），住院后行宫腔镜手术，术中同时放置了宫内高效孕激素缓释系统（IUD；曼月乐），当时的术后病理检测提示子宫内膜息肉。
在放置曼月乐刚开始的6个月，阴道出血淋漓不尽，此后月经恢复正常。放置曼月乐后第1、6个月及1年后，复查超声均提示IUD位置正常，未提示其他异常。之后未定期复查。2023年1月开始间断出现阴道不规则出血，持续2月余，2023年3月就诊于我院妇科门诊，考虑“阴道出血原因待查”收入院。
既往史：无高血压、糖尿病、心脏病史及肿瘤家族史。对阿莫西林过敏。
查体：身高159 cm，体重51 kg，体质量指数（BMI）20.2 kg/m2。
妇科检查：外阴已婚经产型；阴道通畅；宫颈光滑；子宫后位，约8 cm×6 cm；双附件未及异常。
辅助检查：液基细胞学检查(TCT)、宫颈人乳头瘤病毒(HPV)检测正常。
妇科超声报告：子宫后位，形态规则，宫体大小55.2 mm×48.6 cm×38.6 mm，宫腔内可见24.2 mm×19.3 mm高回声区，彩色多普勒血流显像（CDFI）可见丰富血流信号，可探及动脉血流频谱，阻力指数（RI）0.54；宫内可见节育器回声，位置正常，肌壁回声不均，CDFI可见星点状血流信号；宫颈可见多个无回声区，较大者约11.7 mm×7.1 mm；附件区：左卵巢25.7 mm×11.7 mm,右卵巢22.3 mm×10.9 mm；直肠窝（-）。提示宫腔内高回声区、宫颈多发纳囊及IUD。
初步诊断：（1）宫腔占位性质待查：子宫内膜息肉？子宫内膜癌？（2）IUD。
处理：2023年3月行宫腔镜检查+电切术，术中见宫腔内占位组织呈菜花样改变，表面血管丰富，术后病检提示中低分化子宫内膜样癌。病理取样组织免疫组化：MSH-1(+)、MSH-2(+)、MSH-6(+)、PMS-2(-)、P53(野生型)、P16(局灶+)、PAX-8(+)、ER(+)、PR(-)、Ki-67(index 80%)。
两周后行腹腔镜下子宫内膜癌分期手术，术后病理检测提示：（子宫+双附件）分化差的癌，结合病史考虑为低分化子宫内膜样癌，侵及浅肌层，未见明确脉管内瘤栓，宫旁未见特殊（图1）；慢性宫颈及宫颈内膜炎；双侧卵巢及输卵管未见特殊，淋巴结未见转移。术后诊断为子宫内膜样癌IA1期。
图1 患者子宫内膜样癌病理图片（HE染色 ×200）
二、讨论
曼月乐是一种子宫内高效孕激素缓释系统，含有左炔诺孕酮52 mg，每天在子宫腔内稳定释放20 μg左炔诺孕酮。曼月乐在临床上得到了广泛应用，目前主要用于避孕、以及治疗月经过多、原发性痛经、子宫腺肌病、子宫内膜增生、早期子宫内膜样癌保留生育功能等。
Gardner等研究表明，乳腺癌患者使用他莫昔芬辅助治疗，放置曼月乐，可以预防子宫内膜息肉、子宫内膜增生及子宫内膜癌变的发生。Soini等研究证明，曼月乐对子宫内膜有保护作用，可降低子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的发生率。
子宫内膜癌在我国女性生殖系统恶性肿瘤中排第二位，在发达国家居首位。子宫内膜癌的相关危险因素有肥胖、糖尿病、高血压、初潮早、未生育、绝经迟、携带子宫内膜癌遗传易感基因以及高龄等。随着我国医疗水平的提升及居民生活水平的改善，人均寿命逐步延长，加上如今高脂高热饮食和低运动量生活方式的影响，子宫内膜癌发病率在我国呈上升趋势。
临床上可将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型为雌激素依赖型，病理类型以子宫内膜样癌为主，预后较好；Ⅱ型为非雌激素依赖型，主要包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等，预后较差。早期子宫内膜样癌保留生育功能放置曼月乐环，仅限于中高分化子宫内膜样癌，对Ⅱ型子宫内膜癌无效。
2013年癌症基因图谱（TCGA）通过多组学研究提出了4种子宫内膜癌分子分型：
POLE突变亚型、错配修复缺陷型（mismatch repair-deficient，dMMR）、p53突变型（p53-mutated）、无特殊分子改变型。该研究进展进一步揭示了不同分子分型子宫内膜癌患者预后及复发差异的原因及机制，但是对于子宫内膜癌癌前病变（子宫内膜非典型增生）及子宫内膜良性病变患者，是否也存在不同分子分型，远期发生子宫内膜癌的可能性及时间是否有差别，相关研究较少。
普通人群放置曼月乐后发生子宫内膜癌的报道极少，目前共发现7篇相关病例报道。这7例患者大多处于围绝经期（36~54岁），放置曼月乐的常见原因是经量增多及避孕，从放置曼月乐到发生子宫内膜癌的间隔时间为1年至14年，放器之前有病理检测（病检）结果者有3例（均为良性病变），其余未做病检。但是令人诧异的是，这7篇文献的子宫内膜癌患者病理类型均为子宫内膜样癌，为雌激素依赖型。本病例的病理类型也为子宫内膜样癌。
子宫内膜增生定义为子宫内膜在缺乏孕激素的保护下，长期在雌激素刺激下发生的子宫内膜增生超出正常增生的范畴，分为子宫内膜增生不伴非典型和子宫内膜非典型增生。
子宫内膜非典型增生为子宫内膜癌的癌前病变，首选治疗方案为全子宫切除术，但对于年轻、有强烈生育要求、有良好依从性的患者，在排除药物禁忌症后，可口服大剂量高效孕激素或放置曼月乐，之后每3~6个月进行子宫内膜评估，待子宫内膜逆转后可完成生育。曼月乐治疗子宫内膜非典型增生的逆转率为90%，妊娠率在文献报道中差异较大，约7%~42%。
Peng等报道了2名子宫内膜非典型增生的年轻女性，要求保留生育功能，选择放置曼月乐，分别于放置曼月乐17个月、2年后出现不规则阴道出血，病检提示子宫内膜样癌，免疫组化提示患者分别为p53突变和错配修复缺陷。荟萃分析表明低级别子宫内膜样癌保留生育功能患者中高效孕激素治疗对p53突变及错配修复缺陷分型患者效果欠佳。王益勤等的临床研究也表明保留生育功能的子宫内膜癌患者中发生错配修复缺陷者对高效孕激素治疗反应不佳。
我们所报告的本例患者在放置曼月乐之前做了宫腔镜，提示子宫内膜息肉，放器后第4年出现了阴道不规则出血2月余，宫腔镜术后病检提示中低分化子宫内膜样癌。
该患者无子宫内膜癌高危因素、无肿瘤家族史，基于相关文献的学习，结合术后取样组织免疫组化PMS-2(-)提示错配修复缺陷，本例患者发生子宫内膜癌的机制可能是患者基因发生了错配修复缺陷，虽然放置曼月乐显著减少了月经量，但释放的高效孕激素却无法预防子宫内膜癌的发生。普通人群放置曼月乐与子宫内膜癌的发生可能并无相关性，由于报道病例较少，具体机制尚不清楚。
因月经量多、避孕的原因放置曼月乐，可起到减少月经量或者避孕的效果，同时可大大降低子宫内膜癌的发病率，但无法完全防止子宫内膜癌的发生。对于少数错配修复基因缺陷或p53突变的患者，随着时间的延长，可能发生子宫内膜癌。通过这个病例，希望引起临床医生的重视，提高对放置曼月乐后定期随访重要性的认识，尤其对于12个月之后出现的不规则出血，应考虑子宫内膜癌的可能，必要时行宫腔镜或超声再次评估病情。
文章来源：
高审祥，索玉平.放置曼月乐后发生子宫内膜癌1例及文献回顾[J].生殖医学杂志，2024,33(1):93-95.