临床前阿尔茨海默病的特征是存在正常的认知功能和异常水平的脑脊液生物标志物。临床前阶段之后通常会出现轻度认知障碍，一些人会进展为临床上显著的痴呆症。神经病理学异常和生物标志物水平的变化可能在阿尔茨海默病临床表现发生之前15年至20年就开始出现。脑脊液生物标志物（如β淀粉样蛋白[Aβ]、总tau蛋白、磷酸化tau 181蛋白和神经丝轻链[NfL]水平）的变化，已成为临床前阿尔茨海默病的诊断指标，这些指标是有顺序但不会同时发生异常。目前临床上对于这些生物标志物的变化及其出现顺序还存在争议。

近日，首都医科大学宣武医院贾建平教授领衔的一项长达20年的研究发表于NEJM，该研究分析发现，阿尔茨海默病患者和认知正常人群脑脊液Aβ₄₂水平、脑脊液Aβ₄₂与Aβ₄₀比值分别估计在疾病诊断前18年和14年发生分离。脑脊液磷酸化 tau 181蛋白水平、脑脊液总tau水平、神经丝轻链、海马体积、平均临床痴呆评定量表评分（CDR-SB）对应的分离时间分别为11年、10年、9年、8年、6年。贾建平教授为该研究的第一作者兼通讯作者。

截图来源：NEJM

这项多中心、巢式病例对照研究于2000年1月~2020年12月期间进行，纳入参加中国认知与衰老研究的认知正常受试者。这些受试者中的一个亚组每隔2年~3年接受一次脑脊液检测、认知评估和脑成像。研究者将648例阿尔茨海默病受试者与648例认知正常受试者进行匹配，并分析两组脑脊液生化标志物水平、认知评估和影像学的时间轨迹。中位随访时间为19.9年。

两组的基线脑脊液生物标志物水平、认知评分和海马体积相似。相比于匹配对照组，最终患阿尔茨海默病的受试者更有可能是APOE ε4等位基因携带者（37.2% vs. 20.4%）。

与认知正常对照组相比，阿尔茨海默病组脑脊液生物标志物在诊断前以下估计年数出现分离：

• 两组脑脊液Aβ₄₂水平：18年（平均值差异：-59.13 pg/mL；95% CI，-108.08~-10.18）。

• 两组脑脊液Aβ₄₂与Aβ₄₀比值：14年（平均值差异：-0.01 pg/mL；95% CI，-0.02~-0.001）。

• 两组脑脊液磷酸化 tau 181蛋白水平：11年（平均值差异，7.10 pg/mmol；95% CI，1.10~13.10）。

• 两组脑脊液总tau水平：10 年（平均值差异，87.10 pg/mmol；95% CI，45.10~129.10）。

• 两组神经丝轻链：9 年（平均值差异，228.29 pg/mL；95% CI，122.42~334.16）。

• 两组海马体积：8年（平均值差异，-358.94 mm3；95% CI，- 613.20~-104.69）。

• 两组平均临床痴呆评定量表评分（CDR-SB，范围从0到18分，分数越高表明损害越大）：6年。

随着认知障碍的进展，阿尔茨海默病组脑脊液生物标志物水平的变化最初增大，然后减小；而对照组中相应的变化更趋于平坦。

▲阿尔茨海默病诊断前的生物标志物轨迹（图片来源：参考资料[1]）

总的来说，在这项研究中，研究者观察到了脑脊液生物标志物的时间进程、诊断前这些生物标志物与认知正常组生物标志物出现分离的时间，以及生物标志物出现异常的时间顺序。

阿尔茨海默病协会科学项目高级主任Claire Sexton博士表示：“我们对阿尔茨海默病可行的治疗目标以及何时解决这些目标了解得越多，我们就能更好、更快地开发出新的治疗和预防方法”。同时，她表示，即将推出的血液检测有望通过更简便的方式来追踪淀粉样蛋白和tau蛋白，从而为研究提供帮助。

参考资料

[1] Jia J, et al., (2024). Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2310168.

[2] Silent brain changes precede Alzheimer's. Researchers have new clues about which come first. Retrieved FEBRUARY 22, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-02-silent-brain-alzheimer-clues.html