结直肠癌是美国的第四大常见癌症，晚期或转移性结直肠癌的5年生存率仅为15%，目前一线化疗方案包括氟尿嘧啶联合铂类、伊立替康或两者联合使用，根据患者情况而定，少数(3-5%)患者具有dMMR/MSI-H突变，可使用免疫检查点抑制剂治疗，反应率可达65%，中位PFS超过16.5个月，大多数患者(>95%)为pMMR/MSS，对免疫检查点抑制剂无应答，在一线和二线化疗失败后，仅剩瑞戈非尼等治疗效果有限的方案，因此需要开发新策略，以调节肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂在pMMR/MSS患者中的疗效，卡博替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有免疫调节活性，可增强抗肿瘤免疫反应，卡博替尼与免疫检查点抑制剂联合使用在多种实体瘤中显示出协同抗肿瘤活性。

方法

CAMILLA是一项单中心、开放标签的I/II期临床试验，旨在评估卡博替尼联合度伐利尤单抗在晚期化疗难治性消化道恶性肿瘤患者中的疗效，II期临床试验针对晚期转移性结直肠癌患者，共入组29例，患者接受度伐利尤单抗1500mg iv q28d+卡博替尼40mg po qd的治疗方案，主要终点是客观缓解率，次要终点包括疾病控制率、PFS和OS，使用GeoMx DSP平台对20例患者进行空间转录组分析。

研究结果

在29例患者中，有8例达到了客观缓解，客观缓解率达到了27.6%，且疾病控制率为86.2%，中位无进展生存期(PFS)为3.7个月，中位总生存期(OS)为9.1个月，在RAS野生型患者亚组中，6例患者达到了客观缓解，客观缓解率为50%，且中位PFS为6.3个月，中位OS为21.5个月。综上所述，卡博替尼联合度伐利尤单抗在化疗难治的转移性结直肠癌患者中显示出抗肿瘤活性和可管理的毒性，且RAS野生型状态可能是疗效预测生物标志物。

安全性

在31例患者中，3级或以上治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率为39%，严重的免疫相关不良事件(irAEs)的发生率为19%，10例患者因TRAEs需要中断度伐利尤单抗治疗，14例患者需要中断或调整卡博替尼剂量，3例患者因TRAEs需要终止度伐利尤单抗治疗，3例患者需要终止卡博替尼治疗，最常见的不良事件包括疲劳(65%)、转氨酶升高(58%)、恶心(58%)、甲状腺功能亢进(48%)、腹泻(42%)、厌食(42%)和手足皮肤综合征(35%)，最常见的3级或以上不良事件包括转氨酶升高(13%)、疲劳(6%)和蛋白尿(6%)。综合来看，卡博替尼联合度伐利尤单抗的毒性可被患者接受。

结论

卡博替尼联合度伐利尤单抗在化疗难治的转移性结直肠癌患者中展现出抗肿瘤活性和可管理的毒性，RAS野生型患者亚组显示出更佳的客观缓解率、PFS和OS，提示RAS野生型状态可能是疗效预测生物标志物。该研究已启动III期STELLAR-303临床试验，以评估卡博替尼类似物XL-092联合阿替利珠单抗在化疗难治性转移性结直肠癌患者中的疗效。

原始出处

Saeed, A., Park, R., Pathak, H. et al. Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort. Nat Commun 15, 1533 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45960-2.