作者：忆

PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，又称为神经细胞凋亡调节转化酶－1（NARC1），主要在肝脏、小肠和肾脏中表达，是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。PCSK9是一种全新的低密度脂蛋白调节靶向物质，主要通过调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达和分泌活性来发挥作用。

全球3款PCSK9靶向药已获批上市

目前，PCSK9是继他汀类药物之后公认的最有效的明星降脂靶点。截至目前，全球已经批准3款PCSK9靶向药，详见下表。其中安进的依洛尤单抗（商品名：瑞百安）和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（商品名：波立达）已先后在国内获批，且均通过2021年医保谈判进入国家医保。

整体来看，由于高昂的上市价格和付款限制，Repatha和Praluent这两款较老牌的药物表现也并没有达到最初的商业预期，两家公司为此将药物定价从推出时的约14000美元降至每年5850美元。诺华最近将Leqvio定价为每年6500美元。从患者依从性看，Leqvio更具优势，不过未来这三款药物市场表现如何还有待市场检验。

值得一提的是，今年初GlobalData分析师曾对这三款药物的销售情况做过预测：Leqvio有望凭借治疗便利性优势，销售额反超安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent，2027年达到25亿美元，而Repatha和Praluent 2027年销售额分别有望达到22亿美元和7.16亿美元。

恒瑞、君实等14家已企业布局 多家进入临床III期

目前，越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场，并开发出多款在研药物，详见下表。其中lerodalcibep、Bococizumab等多款药物处于III期临床，预计近几年PCSK9靶向药市场有望迎来爆发式增长。而且，PCSK9靶向药的药物类型也愈加丰富，除了单抗、siRNA药物，还出现了小分子药物、环肽和ASO。

• lerodalcibep由Lib Therapeutics公司开发，是一种含PCSK9结合域和人血清白蛋白的重组融合蛋白，可将其半衰期延长至12-15天，并允许每月一次注射给药。目前，该药已经显示出良好的疗效，正处于Ⅲ期临床试验阶段。
• Bococizumab是辉瑞开发的一种PCSK9靶向人源化单克隆抗体，可显著降低心血管事件高风险患者的LDL-C水平和心血管事件发生率。但由于经过6个III期临床研究后，bococizumab与领先的Repatha、Praluent比，免疫原性更强、注射点反应更严重，而且相当一部分患者会产生高滴度的抗药抗体导致疗效逐渐下降。2016年11月，辉瑞终止该药的研发。
• Tafolecimab是信达生物自主研发的一种用于治疗高胆固醇血症的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，2020年欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布的临床研究结果显示：该药具有良好的安全性、耐受性及疗效，所有接受tafolecimab给药的健康受试者和高胆固醇血症受试者中LDL-C均发生降低，而且相较目前国内外上市的PCSK9抑制剂，Tafolecimab初步展现了更长时间的给药间隔，潜在给药间隔可达6周甚至8周。
• 昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物开发的一款重组人源化抗PCSK9单抗，拟开发用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。已完成的I期和II期临床研究结果显示：该药良好的安全性和耐受性特征，而且降脂疗效显著。目前，君实生物正在更广泛的患者人群中开展昂戈瑞西单抗的III期临床研究。
• SHR-1209是恒瑞医药开发的一款抗PCSK9单抗，主要针对高胆固醇血症进行治疗。据公开资料，SHR-1209的可以进行较长间隔给药。目前，该药正在进行三项临床研究，其中治疗高胆固醇血症已进入III期临床。
• Ebronucimab是康方生物与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单抗，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症。2021年9月，该药治疗高胆固醇血症心血管极高危或高危患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II 期临床研究达到主要终点：Ebronucimab连续治疗12周后，与安慰剂相比，各剂量组空腹血清低密度脂蛋白－胆固醇（LDL-C）水平均获得显著改善，与同靶点已上市产品显示相似的疗效。同时，Ebronucimab整个治疗期间安全性良好，与同靶点已上市PCSK-9单抗报道的安全性特征相似。发生率〉5%且高于安慰剂的药物相关不良事件仅包括注射部位不良反应。
• CVI-LM001是西威埃医药研发的一款口服小分子PCSK9合成抑制剂，目前正在开展针对高胆固醇血症的II期临床研究。已完成的四个I期临床试验结果表明：该药有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。初步的Ib期疗效试验证明该药有望成为非他汀类口服小分子药物的新宠。
• MIL86是天广实生物自主开发研制的一款抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，拟开发作为原发性高脂血症治疗的一种皮下注射剂。I期临床试验结果显示，该药可显著降低低密度脂蛋白、游离PCSK9、总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白B，且具有良好的耐受性和安全性。2021年4月，天广实生物启动了MIL86治疗原发性高脂血症患者的安全性、耐受性及有效性的II期临床研究。
• MK-0616是一种可通过消化道吸收的合成的小分子环状肽类，能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合。在美国心脏协会会议上公布的临床试验结果显示：MK-0616在高胆固醇患者中的耐受性良好，剂量达300毫克，没有死亡或严重副作用。此外，当单次给药10至300毫克时，与基线时相比，MK-0616将血液中游离PCSK9水平降低了90%以上。而在一项多剂量研究中，在当前他汀类药物治疗的基础上服用MK-0616的患者，LDL－胆固醇（也被称为坏胆固醇）比基线水平降低了约65%。
• AZD8233是阿斯利康和Ionis合作而获得的一款PCSK9靶向反义寡核苷酸（ASO）药物，用于靶向抑制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和蛋白合成。I期临床试验结果显示，单剂AZD8233皮下注射可实现PCSK9水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％。

此外，随着研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向药还有望用于治疗糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔兹海默病、肿瘤等。其中2020年11月，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组与中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的学者合作在Nature上发表的文章显示：PCSK9具有肿瘤免疫调节功能，抑制PCSK9活性能增强肿瘤免疫治疗效果。

来源：新浪医药。